2022核心课程：代谢性碱中毒发病机制、诊断和治疗
代谢性碱中毒发病机制、诊断和治疗
代谢性碱中毒是一种常见的酸碱紊乱，住院患者更多见，其特征为血清碳酸氢盐和动脉血pH值原发性升高，以及代偿性通气不足导致的PCO2相应性增加。代谢性碱中毒的发病机制涉及细胞外液中游离酸的丢失或碳酸氢盐的净蓄积。酸的丢失可能通过胃肠道或肾脏，而过量碱可能通过口服或胃肠外碱摄入。重症患者的严重代谢性碱中毒（动脉血pH值≥7.55）与死亡率显著增加相关。肾脏通过复杂的机制增强碳酸氢盐排泄来避免代谢性碱中毒的产生或持续（维持）。这些机制包括滤过增加以及以及特定肾单位节段中的特殊转运蛋白导致的碳酸氢盐吸收减少和分泌增加。干扰这些机制的因素将损害肾脏清除过量碳酸氢盐的能力，从而促进代谢性碱中毒或损害代谢性碱中毒的纠正。这些因素包括容量下降、肾小球滤过率降低、低钾、低氯血症、醛固酮增多、动脉血二氧化碳升高等。与代谢性碱中毒相关主要临床症状，包括呕吐、醛固酮或皮质醇过量、甘草摄入、排氯性利尿剂、钙碱摄入过量以及遗传性疾病如巴特综合征、吉特曼综合征和囊性纤维化。
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本期AJKD肾脏病学核心课程将回顾代谢性碱中毒的发病机制、评估诱因，讨论代谢性碱中毒的临床表现、诊断和治疗。
引言
细胞外液中碱增加或酸丢失是代谢性碱中毒发病机制的基础。酸丢失可能通过胃肠道（GI）或肾脏。口服或胃肠外碳酸氢盐（HCO3-）给药或补充乳酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐可能会蓄积过量的碱。胃肠道或肾脏的酸丢失直接与细胞内生成HCO3-偶联，然后细胞内的HCO3转运至血液，从而增加血液HCO3-浓度和pH值。
为将全身酸碱状态维持在较窄的生理范围内，肾脏能很好地清除过量的HCO3-。血液HCO3-浓度的任何增加（生成期）都会引起一系列适应性机制，增强肾脏对HCO3-的排泄。因此，只要肾脏增强HCO3-排泄的能力不受影响，无论增加的HCO3-来源，显著的代谢性碱中毒将不会持续存在。
由Seldin于1972年首次提出概念并确定，代谢性碱中毒的发病包括生成和维持2个不同的阶段，虽某些疾病中这两个阶段可能存在某些重叠。生成阶段定义为H+（酸）和氯化物（Cl-）通过胃肠道（例如，呕吐）或肾脏（例如，排氯性利尿剂）初始损失的阶段。维持阶段是指酸的主动丢失已消退或正在消退（即呕吐或利尿剂使用已停止），但因肾脏HCO3-排泄受损，代谢性碱中毒持续存在的时期。在纠正现有容量和电解质缺失（低钾血症和低氯血症）并治疗诱发事件（GI或肾脏酸损失）后从维持期进入纠正（恢复）阶段。本期AJKD肾病学核心课程将尝试将过去60年中获得的关于该病程的知识纳入对代谢性碱中毒病理生理学、诊断和治疗的全面描述中。
为了更好地理解促进代谢性碱中毒生成、维持或恢复的潜在机制，详细了解调节肾小管泌酸和HCO3-重吸收的途径和受体至关重要。该问题将在以下讨论。
碳酸氢盐在肾脏中的吸收、分泌和生成：一种相互协调的作用
近曲小管的酸分泌和碳酸氢盐重吸收（再生）
约85%-90%滤过的HCO3-在近曲小管被重吸收，其余被髓袢升支粗段、远曲小管和集合管重吸收。近曲小管主要通过Na+/H+交换体3（NHE3）和H+转运腺苷三磷酸酶（H+-ATP酶）通过泌H+入管腔而重吸收HCO3-。在管腔膜碳酸酐酶（CAIV）的催化下，分泌的H+与管腔HCO3-反应，迅速解离为二氧化碳（CO2）和H2O。CO2进入近曲小管细胞，通过胞质碳酸酐酶（CAII）转化为HCO3-，然后由基底外侧Na+/HCO3-协同转运蛋白（NBCe1）转运至血液。图1描述了肾近曲小管顶端NHE3和H+-ATP酶、基底外侧NBCe1以及CAIV和CAII在泌H+和HCO3-重吸收中的作用。
远端肾单位（包括集合管）的碳酸氢盐吸收和分泌
集合管通过微调酸碱排泄，在全身酸碱平衡中起主要作用。皮质集合管包括3种细胞类型：分泌H+（酸）的A闰细胞、分泌HCO3-（碱）的B闰细胞、吸收Na+和水并分泌钾离子（K+）的主细胞。A闰细胞泌H+主要由顶端H+-ATP酶（和H+/K+-ATP酶）催化，并在胞质CAII的控制下生成新的HCO3-。该HCO3-通过基底外侧Cl-/HCO3-阴离子交换蛋白1（AE1）输送到血液中以交换Cl-。
A闰细胞位于皮质和髓质集合管，而B闰细胞主要位于皮质集合管，很少见于髓质集合管。主要因B闰细胞顶端有Cl-/HCO3-交换体pendrin，B闰细胞泌HCO3-进入皮质集合管腔，以交换管腔中的Cl-。B闰细胞因泌HCO3-导致的细胞内酸通过基底外侧H+-ATP酶转运到血液中。皮质集合管（CCD）中的3种主要细胞及其参与H+、HCO3-或电解质转运的顶端和基底外侧转运蛋白见图1。
产氨及其产氨在新的碳酸氢盐生成中的作用
近曲小管中的氨（NH3）是由谷氨酰胺通过生氨过程生成的（图2）。作为一种弱碱，NH3结合H2O中分解的H+，在生理pH下产生NH4+（铵）。然后NH3/NH4+分泌到近曲小管腔中，若是NH3的形式则被（由H+-ATP酶或NHE3分泌）的H+捕获，或被NHE3以NH4+的形式转运，NHE3可作为Na+/NH4+交换器发挥作用。负责生成氨的酶受细胞内pH值（并间接受细胞内K+）调节。NH4+沿整个近曲小管转运至髓袢升支粗段，在那里主要通过顶端Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白（NKCC2）吸收至髓质间质。NH4+分泌到集合管腔涉及同时的H+和NH3分泌。一旦进入集合管腔，NH3就被闰细胞分泌的H+（由H+-ATP酶和H+/K+-ATP酶催化）捕获为NH4+。集合管泌NH4+部分依赖于连接小管和集合管的A闰细胞的顶侧和基底侧膜上的非红系Rh蛋白RhCG。肾脏泌NH4+导致集合管中排酸，从而使近曲小管获得新的HCO3-。通过调节K+稳态以及H+分泌到集合管腔内，醛固酮在NH4+/NH3生成中起着举足轻重的作用。
图2.负责产氨和铵/氨转运的机制以及肾单位节段的示意图。铵（NH4+）由近曲小管中的谷氨酰胺生成。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶转化为α-酮戊二酸（并最终转化为HCO3-）和NH4+。NH4+由管腔NHE3转运到管腔中，并被H+-ATP酶介导的H+分泌捕获。NH4+在TAL中通过顶端Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白（NKCC2，由SLC12A1编码）重吸收，并主要以NH3的形式分泌到集合管腔中，然后被H+-ATP酶分泌的H+捕获，形成NH4+。然后NH4+与滤过的阴离子Cl-结合成氯化铵排泄到尿液中。这就通过谷氨酰胺代谢产生了新的HCO3-，同时排泄酸（氯化铵），HCO3-通过NBCe1入血液。与基线状态（A）相比，低钾血症（B）增强近曲小管氨生成，刺激近曲小管H+分泌和HCO3-重吸收，激活A闰细胞H+-ATP酶和Cl-/HCO3-AE1，诱导集合管非胃部位的H+/K+-ATP酶的表达和活性，下调B闰细胞分泌HCO3-的转运蛋白pendrin的表达。粗体箭头表示激活的途径和受体；细箭头表示低钾血症的非活性过程和受体。缩略语：ADP 二磷酸腺苷、AE1 阴离子交换蛋白1、AQP2 水通道蛋白2、ATP 三磷酸腺苷、CAII 碳酸酐酶、CCD 皮质集合管、DCT 远曲小管、ENaC 上皮钠通道、NBCe1 基底外侧Na+/HCO3-协同转运蛋白、NHE3 Na+/H+交换蛋白3、NKCC Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白、PCT 近曲小管、Pi 无机磷酸盐、TALH 髓袢升支粗段。
代谢性碱中毒的发病机制
病例1：
患者男，47岁，在家被邻居发现精神状态改变（无反应）而急诊。除家中发现的非处方药抗酸药和布洛芬，对其病史知之甚少。其邻居指出患者大量吸烟，并注意到在过去6个月内体重减轻。到达急诊时，血压95/57 mmHg，脉率96次/min，无发热。脉氧饱和度为92%。生化检查显示Na+142 mEq/L、K+ 2.9 mEq/L、Cl-90 mEq/L、HCO3- 45 mEq/L、总钙9.1 mg/dL、血清尿素氮（SUN）38 mg/dL、血清肌酐（Scr）1.7 mg/dL。动脉血气（ABG）显示pH 7.48、PaCO2 52 mmHg、PaO2 70 mmHg。请肾病科会诊进行酸碱和电解质异常的检查和管理。
问题1：
该患者代谢性碱中毒和低钾血症的鉴别诊断应包括（选择最佳答案）：
a) 过量使用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺
b) 可能的肺恶性肿瘤导致异位促肾上腺皮质激素生成
c) 合并慢性肾病（CKD）的同时，摄入含HCO3- 的抗酸剂治疗胃灼热
d) 胃出口梗阻伴呕吐
框1显示了代谢性碱中毒的主要病因，根据血管内容量状态分为2个不同的类别，作为GI和肾脏丢酸伴血容量不足的2种原型，以下将综述胃酸丢失和利尿剂过度使用时代谢性碱中毒的发病机制。然后，我们将讨论盐皮质激素过量在容量耗竭和容量扩张状态下生成和维持代谢性碱中毒中的作用。
胃丢酸性碱中毒
因胃出口梗阻引起呕吐或鼻胃管吸引，从而导致胃酸（通过壁细胞产生）和液体的丢失，从而引起代谢性碱中毒。如图3所示，壁细胞泌H+和Cl-进入胃腔，产生消化所需的盐酸（HCl）。壁细胞泌H+与激活CAII促进HCO3-的产生发生偶联。H+通过胃H +/K+-ATP酶被泌入胃腔，而HCO3-离子主要通过基底外侧Cl-/HCO3-阴离子交换蛋白2（AE2）转运到血液中，“生成”被称为“碱潮”的碱剩余。H+分泌到胃腔和HCO3-转运到血液是生理消化过程和呕吐所致胃液丢失的初始步骤。只要个体血容量、血氯和血钾正常，血清HCO3-浓度的初始增加将是短暂的。然而，显著的胃液损失（如鼻胃管抽吸或严重呕吐），由于HCl从胃腔直接损失，将导致细胞外液（ECF）下降和低氯血症。此外，血容量不足将激活肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致肾脏K+丢失增加，从而产生低钾血症。总之，这些因素对维持代谢性碱中毒至关重要，尤其是胃液丢失致代谢性碱中毒的病因停止后。
利尿剂诱导的代谢性碱中毒
作用于肾脏髓袢升支粗段和远曲小管的Cl-吸收抑制剂可在盐（NaCl）和体液丢失后引起代谢性碱中毒。噻嗪类（Na +/Cl-协同转运蛋白[NCC]抑制剂）可引起轻度代谢性碱中毒，而髓袢利尿剂（呋塞米及其类似物）可在NKCC2抑制后产生严重的代谢性碱中毒。袢利尿剂产生代谢性碱中毒是由于几个连续步骤，主要从盐耗开始，导致容量耗竭和肾素-醛固酮系统（RAS）激活，随后盐耗增加了Na+（和Cl-）向更远段（如连接小管和集合管）的输送，其中Na+将通过上皮钠通道（ENaC）吸收，泌K+（主要通过肾外髓质K+通道[ROMK]）和泌H+（通过H+-ATP酶和部分H+/K+-ATP酶）（图4A）。在醛固酮作用下，这些过程显著放大（图4B），醛固酮对髓质集合管的泌H+也有直接影响。
碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺）是用作充血性心力衰竭患者的利尿剂。此外，还用于治疗各种疾病（如某些类型的癫痫发作、青光眼、高原病和特发性颅内高压），通过抑制近曲小管和集合管的HCO3-吸收引起HCO3-排出，导致非阴离子增高（高氯血症）性代谢性酸中毒。此外，它们还会排K+，从而导致低钾血症。病例1中的患者患有代谢性碱中毒而非酸中毒，因此问题1的选项（a）不正确。高浓度的糖皮质激素（如异位促肾上腺皮质激素生成的糖皮质激素），可结合并激活主细胞中的盐皮质激素受体，通过ENaC刺激盐吸收并产生高血压。Na+的吸收会增加K+和H+分泌入尿，促进低钾血症和HCO3-吸收增强。在大多数异位促肾上腺皮质激素分泌的患者中发现高血压。病例1中的患者有提示血管内容量耗竭的低血压和心动过速，因此选项（b）不正确。
含可吸收HCO3-的药物（如碳酸氢钠），常用于纠正CKD患者的代谢性酸中毒，但由于肾脏排泄HCO3-受损，可导致代谢性碱中毒。显著低钾血症和低血压使得选项（C）不合理。
许多代谢性碱中毒的疾病伴有K+耗竭。胃出口梗阻引起的呕吐可导致代谢性碱中毒，这是由于胃液大量丢失所致，如胃碱中毒部分所述（图3）。胃液丢失过多引起低氯血症和ECF容量收缩，激活RAS，因肾脏K+丢失而导致低钾血症。这些因素的净效应是血清HCO3-和动脉pH值显著升高以及低钾和低氯血症。病例1的生命体征（低血压和血管容量不足引起的心动过速）和实验室检查结果（低钾血症和代谢性碱中毒）符合胃丢失性代谢性酸中毒的这一类别。因此，问题1的最佳答案是（d）。
问题2：
将每个诊断与正确的临床和实验室表现相匹配：
临床诊断：
a）过度使用袢利尿剂呋塞米
b）由于肺恶性肿瘤引起的异位促肾上腺皮质激素分泌
c）胃出口梗阻伴呕吐
表现：
1）血压：160/100 mmHg，血清K+ 2.9 mEq/L、血清HCO3- 45 mEq/L、尿液Na+40 mEq/L、Cl- 45mEq/L、尿液K+ 38mEq/L
2）血压：95/57 mmHg，血清K+2.9 mEq/L、血清HCO3- 45 mEq/L、尿液Na+ 40 mEq/L、尿液Cl- 45 mEq/L、尿液K+ 38 mEq/L
3）血压：95/57 mmHg，血清K+ 2.9mEq/L、血清HCO3-45mEq/L、尿Na+<10mEq/L、尿Cl-< 20mEq/L、尿K+ 23mEq/L
袢利尿剂的过度使用与容量下降相关，与血压降低（95/57mmHg）和尿电解质增加一致。异位促肾上腺皮质激素产生表现为高血压（血压160/100mmHg）和尿电解质增高。胃出口梗阻伴呕吐表现为容量下降（血压为95/57mmHg），尿Na +、Cl-排泄量低。因此，正确的配对是（a）和（2）、（b）和（1）、和（c）和（3）。
盐皮质激素过量和代谢性碱中毒
几乎所有代谢性碱中毒病例均表现为盐皮质激素过量。大多数病例都因血管内容量减少导致的RAS刺激，包括真正的血管容量不足（即呕吐、过度使用泻药或过度使用利尿剂）或有效血管容量减少（即充血性心力衰竭）。盐皮质激素增加的代谢性碱中毒的另一主要类别包括血容量正常或扩大的患者，如原发性醛固酮增多症。盐皮质激素过量在容量耗竭或容量扩张状态下代谢性碱中毒的产生和/或维持中的作用将在以下讨论。
容量下降时代谢性碱中毒的维持期
与疾病导致ECF容量下降时代谢性碱中毒的维持期是指：导致动脉pH值和HCO3-浓度升高的启动因素（呕吐或利尿剂过度使用）可能已经减轻，但代谢性碱中毒持续的时期。妨碍消除过量血清HCO3-的因素将阻止代谢性碱中毒的纠正。其中最重要的因素是容量下降导致的肾小球滤过率（GFR）降低、低氯血症、K+缺乏和类固醇（醛固酮）过量。这些因素在维持胃碱中毒和利尿剂诱导的碱中毒中的作用将在以下讨论。
肾脏灌注减少
呕吐（或鼻胃管抽吸）和排氯性利尿剂过度使用均与ECF容量下降相关，分别导致胃或肾小管中富含Cl-的液体下降，导致肾脏灌注和GFR降低。GFR的降低减少了滤过的HCO3-量，阻止了从血液室中有效清除过量的HCO3-。
低氯血症
几乎所有代谢性碱中毒和血容量耗竭患者均表现为低氯血症和肾脏低灌注（低GFR）。胃和肾小管腔内Cl-丢失直接导致低氯血症。低氯血症通过几种机制干扰肾脏HCO3-排泄，其中一种机制是通过pendrin蛋白损害B闰细胞的HCO3-分泌（图5A），由于管腔Cl-浓度较低和K+耗竭导致的转录下调，使其失活（图5B）。
醛固酮过量
容量不足刺激RAAS，为减轻钠损失将增加Na+吸收随之增加K+和H+分泌。集合管腔内H +分泌增加导致A闰细胞的HCO3-吸收增强，从而导致代谢性碱中毒（图4B）。通过ENaC刺激K+分泌到集合管以交换Na+吸收，导致K+耗竭，低钾通过几种机制损害碱中毒的纠正（见以下）。血管紧张素Ⅱ作用于近端和远端肾单位节段的直接泌H+，导致容量耗竭时HCO3-吸收增强和代谢性碱中毒的维持。
钾缺乏（或低钾血症）
无论是血容量不足（胃性或利尿剂诱导的碱中毒）还是血容量扩张时，低钾血症都对肾小管产生多种具有维持碱中毒净效应的作用。
低钾血症以及代谢性酸中毒可强效刺激氨生成，通过增加谷氨酰胺摄取和增强近曲小管中产氨酶的表达，最终生成并提高血HCO3-（图2B）。这种增高的HCO3-可能是适应不良的，因为它可能促进代谢性碱中毒（如：原发性醛固酮增多症），或阻碍容量耗尽（如：呕吐或袢利尿剂诱导的碱中毒）时碱中毒伴继发性醛固酮增多症的纠正。
低钾血症激活近曲小管顶端NHE3和基底外侧NBCe1，刺激HCO3-重吸收，增强A闰细胞H +-ATP酶和AE1活性，诱导集合管非胃原因的H+/K+-ATP酶的表达和活性（图2B）。此外，低钾血症下调了B闰细胞中分泌HCO3-的转运蛋白pendrin的表达（图2B）。总体而言，这些效应在容量耗尽时（如：呕吐、过度使用袢利尿剂等）减弱了过量HCO3-的消除，或在容量扩张时（如：原发性醛固酮增多症）促进了代谢性碱中毒的产生。
简言之，通过（1）增强近曲小管细胞中的氨生成，导致新的HCO3-生成、（2）增加近曲小管重吸收，消除HCO3-、（3）增加集合管A闰细胞HCO3-生成和吸收、（4）减少集合管B闰细胞HCO3-分泌，低钾血症是代谢性碱中毒恶化的关键因素，尤其在容量极低时。
PCO2升高
代谢性碱中毒的代偿性肺泡通气不足导致高碳酸血症（PaCO2升高），高碳酸血症部分代偿因HCO3-浓度升高而升高的动脉pH值。虽然高碳酸血症作为代谢性碱中毒的呼吸代偿而逐渐发生，但它增强了肾小管HCO3-重吸收能力，从而阻止了HCO3-排泄。高碳酸血症以及血管内容量耗竭、低氯血症、低钾血症和盐皮质激素过量均是持续性代谢性碱中毒的发生因素。
容量扩张时代谢性碱中毒的维持
循环盐皮质激素或糖皮质激素原发性增加的疾病，由于集合管盐吸收增加，血管内容量增加（图4B）。这时，主要因闰细胞中排H+增加，代谢性碱中毒逐渐发生，该过程是由于醛固酮依赖的Na+吸收（通过顶端钠通道ENaC）而增加的管腔负电性所驱动的。类似的驱动力增强泌K+至集合管腔内，产生K+丢失。如前所述，醛固酮诱导的低钾血症通过增加多个肾单位节段泌酸和HCO3-吸收，在代谢性碱中毒的产生和维持中发挥关键作用（图2B）。原发性醛固酮增多症和库欣综合征等疾病会有这种异常，过量摄入甘草也是如此。在与RAAS原发性刺激相关的疾病中（肾动脉狭窄、肾素生成肿瘤等），血管紧张素II水平升高增强了远端肾单位酸的净排泄，从而促进了代谢性碱中毒的产生和维持。
代谢性碱中毒恢复期
当容量不足、低Cl-/K +得到纠正、（通过肾脏或胃肠道的）持续酸丢失停止、停用导致酸丢失（即髓袢利尿剂、甘草等）或碱增加（口服碳酸氢盐或柠檬酸盐）的药物时，就会进入恢复期。
代谢性碱中毒的检查和治疗
病例2：
患者女，65岁，有高血压、冠状动脉疾病、骨质疏松、胃食管反流病史，因精神状态改变急诊。其儿子报告她几周前开始食欲下降，过去几个月上腹痛。患者的家庭用药包括抗高血压药和治疗疼痛和胃灼热的非处方药。生命体征显示：体温：37.3oC、血压：108/62 mmHg、脉率：96次/min、血氧饱和度（吸室内空气）：93%。患者嗜睡，但检查时可唤醒。其实验室检查结果显著异常，Na + 144 mEq/L、K + 3.4 mEq/L、Cl- 92 mEq/L、HCO3- 37 mEq/L、SUN 28 mg/dL、Scr 2.7 mg/dL、血清钙15.1 mEq/L、磷3.0 mEq/L、血糖130 mg/dL、白蛋白3.8 g/dL、静脉血气（VBG） pH值为7.47。要求您评价患者的酸碱异常、高钙血症和肾衰竭。入院时抽血进一步检查显示甲状旁腺激素（PTH）水平 10 pg/mL、PTH相关肽检低于检测下限、1，25-二羟维生素D 20 pg/mL。
问题3：
下列哪一种情况是该患者高钙血症和代谢性碱中毒的最佳解释？
a）使用噻嗪类利尿剂治疗高血压
b）原发性甲状旁腺功能亢进
c）结节病
d）钙-碱（牛奶碱）综合征
e）恶性肿瘤高钙血症
代谢性碱中毒对机体的影响是多样的，包括对中枢神经系统（从意识模糊到昏迷）、周围神经系统（神经病症状如刺痛和麻木）、心肌（心律失常）和骨骼肌（无力和抽搐）等的影响。其中一些体征和症状可能是由于细胞内外变化导致的重度电解质紊乱（低钾血症和低磷血症）或继发于游离离子与结合离子（钙）的比值改变。根据ECF容量状态是降低还是增大，代谢性碱中毒分为2大类（框1）。在血清HCO3-浓度较高时，加上血液pH值升高>7.44，确定代谢性碱中毒的诊断。如果诊断存在疑问，则需要动脉血气（ABG）或至少VBG确定（图6）。
全面的病史可以发现代谢性碱中毒的潜在原因，如呕吐或过量摄入利尿剂、泻药、外源性HCO3-或甘草。病史还可为原发性醛固酮增多症、囊性纤维化或可能的药源性碱中毒药物（青霉素、羧苄青霉素等）等疾病提供线索。体格检查有助于明确是否ECF容量下降。Na+、K+、Cl-、Mg2+、SUN和Scr的基本生化检查有助于评价肾功能，并可能为碱中毒的病因提供线索。
根据全身血压和尿液电解质，将代谢性碱中毒患者分为氯敏感（尿液Cl-<20 mmol/L）和氯对抗（尿液Cl->20 mmol/L）型（图6）。
不受容量状态影响的某些代谢性碱中毒的重要病因包括低钾、低镁血症、再喂养综合征、GFR降低个体的碱负荷以及不可再吸收的阴离子（如青霉素和羧苄青霉素）。
怀疑原发性醛固酮增多症的患者需要在基线时测量肾素和醛固酮，必要时盐水抑制试验后测量。巴特、吉特尔曼、囊性纤维化和彭德莱综合征需要基因检测进行诊断。诊断因11β-或17α羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺增生需要特异性检查测量11-脱氧皮质酮、皮质酮、肾素和醛固酮以及皮质醇及其17-羟化前体的血药浓度。
回到病例2，噻嗪类利尿剂过度使用可能因近曲小管钙重吸收增加，产生高钙血症，但也会引起其他电解质紊乱，如重度低钾血症和低钠血症，该患者中未观察到。此外，噻嗪类利尿剂引起的高钙血症程度预计不会超过14 mg/dL。因此，选项（a）不是问题3的正确答案。
由于患者的PTH处于极低水平，原发性甲状旁腺功能亢进不太可能是高钙血症的原因。此外，由于PTH对近曲小管功能的直接抑制，大多数原发性甲状旁腺功能亢进患者发生非阴离子间隙增高性代谢性酸中毒，因此选择（b）不正确。在肉芽肿性疾病（如结节病）引起的高钙血症中，维生素D水平显著升高，该患者并非如此；因此，选择（c）不正确。由于PTH相关肽水平检测不到，选项（e）不正确。
患者的高钙血症（PTH非依赖性）、代谢性碱中毒和肾功能下降最有可能是由钙碱（乳碱）综合征引起的。这是由摄入钙和可吸收碱触发的，最初在使用牛奶和碳酸氢钠缓解症状的消化性溃疡病治疗的患者中发现，但目前的主要病因与使用非处方含钙药物预防和治疗骨质疏松症或胃灼热相关。由于多年来病因变化，几位学者建议将名称改为钙-碱综合征，以准确反映目前这种疾病的发病机制。因此，问题3的正确答案是（d）。
问题4：
导致该患者代谢性碱中毒和肾衰竭的最关键步骤是：
a）入球小动脉血管收缩引起的肾脏灌注下降
b）RAAS激活
c）集合管中水通道蛋白（AQP2）下调
d）钙敏感受体引起的NKCC2抑制髓袢（CaSR）激活
病例2的患者代谢性碱中毒、肾衰竭和严重高钙血症。高钙血症可引起入球肾小动脉血管收缩，从而降低GFR。血管收缩可能导致肾功能下降，但血管收缩不会导致显著的盐耗或代谢性碱中毒，因此选择（a）不合理。
由于盐耗导致的ECF下降激活RAS，RAS刺激集合管分泌H+，试图减少Na+的丢失，从而增强了HCO3-吸收，这就可能增加动脉HCO3-浓度和pH值。然而，RAS激活本身不会导致盐耗和肾衰竭，使得选择（b）不正确。
高钙血症时抗利尿激素依赖性水通道蛋白2（AQP2）活性的抑制导致尿液无法浓缩（肾源性尿崩症），这可能会增加液体丢失。然而，水利尿本身不应引起代谢性碱中毒或肾衰竭，因此选项（c）不正确。
高钙血症对肾脏生理学影响的研究显示，升支粗段CaSR被激活，从而抑制NKCC2，进而产生盐耗和容量下降（图7）。对于摄入大量钙和碱混合物（碳酸钙等）的个体，高钙血症的产生及其伴随的盐消耗和容量下降（图7）将促发肾衰竭，并因摄入的碳酸氢盐排泄受损而加重代谢性碱中毒的程度，使（d）成为问题4的最佳答案。此外，容量下降激活了RAS，这可能会加剧代谢性碱中毒（图4）。
长期的高钙血症，特别是转移性疾病（如多发性骨髓瘤）中发生的高钙血症，可能因骨中释放碳酸钙和磷酸钙缓冲液导致，这时即使无外源性碱摄入，也可导致血清HCO3-浓度升高。
例2，继续：患者的尿液分析显示没有蛋白质、葡萄糖、红细胞或白细胞。尿渗透压为180mOsm/L。
问题5：
为了纠正该患者的高钙血症和代谢性碱中毒，最佳的一线治疗是什么？
a）仅静脉用袢利尿剂
b）碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺
c）积极的容量复苏
d）双膦酸盐帕米膦酸钠
e）降钙素
静脉袢利尿剂可增加钙排泄，但会加重ECF容量下降患者的容量不足。袢利尿剂可特异性促进多发性骨髓瘤患者管型形成和管型形成本周蛋白阻塞肾单位。因此，袢利尿剂作为容量不足患者高钙血症的初始治疗应极其谨慎，尤其是高钙血症的病因尚未确定时。因此，选项（a）不正确。
乙酰唑胺增加肾脏对HCO3-的排泄，可能纠正其碱中毒，但无助于纠正该患者的高钙血症和血容量不足。此外，在ECF下降的患者中，乙酰唑胺增强HCO3-排泄的有益作用部分减弱。最后，乙酰唑胺在肾衰竭患者中使用相对禁忌，使用应极其谨慎，以避免乙酰唑胺肾排泄受损导致的神经毒性。因此，选项（b）不正确。
积极扩容不仅可增强钙排泄，还可增加HCO3-排出。在高钙血症时，改善代谢性碱中毒对改善盐耗（来自升支粗段）以及钙排泄均有显著的治疗意义。仅代谢性碱中毒导致的细胞外pH值升高就能激活髓袢升支粗段的基底外侧CaSR和远曲小管的顶端/基底外侧CaSR。总之，代谢性碱中毒通过抑制升支粗段的盐吸收和激活远曲小管的钙吸收（通过钙转运蛋白2[TRPV5]），进入恶性循环。因此，高钙血症和代谢性碱中毒患者在给予高容量等渗溶液中断这一恶性循环时，常相对恢复较快。积极扩容是高钙血症和代谢性碱中毒最重要的初始治疗策略，使（c）成为问题4的最佳答案。已经发表了有关积极扩容与袢利尿剂联合治疗高血钙症合并容量下降的报道。
尽管认为双膦酸盐类和偶尔的降钙素是高钙血症的一线治疗，但在高钙血症、血容量不足和代谢性碱中毒时，纠正血容量不足应该是首选，这就是为什么（d）和（e）选项不正确。
患者开始以200毫升/小时的速度输注生理盐水，入院24小时后钙水平和精神状态有所改善。
病例3：
一名囊性纤维化的28岁女性在成人门诊随访了12年。去年，她因胃部不适（恶心和食欲不振）后重度无力和嗜睡入院。无呕吐、腹泻。入院时生命体征显示血压90/55 mmHg，脉率90次/min。血生化分析显示Na+ 134mEq/L、K+ 2.4 mEq/L、HCO3-35 mEq/L、Cl- 88 mEq/L、SUN 38 mg/dL、Scr 1.4 mg/dL。她未使用任何利尿剂。VBG显示pH值为7.48，PCO2为48 mmHg。尿电解质检查显示Na+ 35 mEq/L、Cl- 30 mEq/L、K+ 28 mEq/L。
问题6：
代谢性碱中毒、血容量不足、肾脏Cl-丢失最可能的解释是：
a）由于汗液中Na+和Cl-的过量丢失导致血容量严重不足
b）因过量使用电解质置换液导致的肾脏盐耗
c）呼吸性酸中毒治疗后高碳酸血症后代碱
d）容量耗竭时肾脏不能保存Cl-
氯离子反应性碱中毒
容量下降（尿Cl-< 20 mmol/L）代谢性碱中毒的治疗应针对维持碱中毒状态的因素：容量不足所致的GFR下降、Cl-缺乏和低钾血症。
静脉输注含Cl-的液体可扩大血管内容量，恢复GFR，破坏Na+、K+、HCO3-、Cl-和水的过度重吸收，以及促进HCO3-排泄。尿Cl-升高表明充分扩容，低钾血症时的补K+可减少氨生成和新HCO3-的生成以及减少HCO3-的吸收。恢复K+平衡可重建pendrin表达和活性，从而增强HCO3-的分泌。总之，这种以含Cl-的静脉输液和补K+治疗纠正了容量耗竭代谢性碱中毒的多种持续性致病因素。
氯-对抗性碱中毒
扩容治疗代谢性碱中毒（目标：尿Cl-> 20 mmol/L和血压升高）主要针对原发病因致高盐皮质激素状态以及低钾血症的纠正。去除盐皮质激素过量的来源（如肾上腺或垂体瘤），是该疗法的基石。在其他情况下（如原发性醛固酮增多症），可通过盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯、依普利酮）的直接激素阻断或通过ENaC阻断剂阿米洛利进行治疗，这种阻断作用将增强NaCl排泄和K+潴留，从而改善患者的碱中毒和高血压。
识别和去除可能导致盐皮质激素刺激的外源性因素（即甘草、甘珀酸）至关重要。几乎所有氯-对抗性碱中毒病例均与低钾血症相关；因此，纠正K+缺乏对降低代谢性碱中毒的严重程度至关重要。建议根据低钾血症的严重程度，口服或静脉补K+。在饮食中限制Na+和添加K+有助于改善碱中毒。低钾血症时，NCC活性增加，从而增强远曲小管（DCT）的盐吸收并恶化高血压。纠正低钾血症将使NCC活性恢复正常，并可能减轻伴有低钾血症的氯-对抗性碱中毒个体的高血压严重程度。
病例3中的患者表现出血容量不足的体征和无法保存氯化物，以及低钾血症和代谢性碱中毒。容量不足伴代谢性碱中毒和低钾血症的常见病因包括呕吐、过量使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂或过量摄入泻药。也可由先天性失氯性腹泻、吉特曼综合征或巴特综合征等遗传病引起。该患者不符合任何这些类别。汗液中的电解质损失，尤其是在炎热天气时的大量出汗，可导致显著的血容量不足和RAAS激活，导致低钾血症和碱中毒。非肾脏原因引起的血容量不足和代谢性碱中毒的尿氯化物应非常低。但是，该患者的尿氯化物升高，这意味着问题6的选项（a）不正确。
因过量消耗含电解质溶液导致的盐耗不应导致血容量不足和代谢性碱中毒，因此选项（b）不正确。该患者的病史不支持入院前或入院时存在呼吸性酸中毒，她在入院前未接受呼吸性酸中毒治疗，排除了选择（c）。
最近的研究已经确定了容量下降时，代谢性碱中毒的肾脏特异性机制。这些研究表明，pendrin（在容量耗尽时对B闰细胞吸收Cl-和泌HCO3-至关重要）在囊性纤维化时显著下调。Pendrin下调损害了肾脏集合管吸收盐和增强HCO3-分泌的能力（图1）。进一步加剧了容量降低和因肾脏Cl-丢失和HCO3-分泌到集合管受损导致的代谢性碱中毒。在容量耗竭时，pendrin失活导致的尿液中Cl-的丢失类似假性巴特综合征，假性巴特综合征在囊性纤维化患者中已有描述，因此，选项（d）是问题6的最佳答案。患者入院后作出了低钾性代谢性碱中毒伴容量不足的诊断和治疗，并在48小时内接受6L盐水和120mEq KCl。出院时血清HCO3-27，K+3.8 mEq/L，静脉血气7.41。
a囊性纤维化的婴儿和儿童中，代谢性碱中毒可能是首发表现。最近的研究表明，囊性纤维化导致代谢性碱中毒与胰管分泌HCO3-的机制相似，促激素分泌释放激素可作为激动剂通过B闰细胞中的Cl-/HCO3-交换体pendrin而激活肾脏分泌HCO3-。鉴于pendrin下调在囊性纤维化代谢性碱中毒发病机制中的特殊作用，提出新的术语“远端肾小管碱中毒”，这个术语包括那些因集合管HCO3-分泌减少引起代谢性碱中毒的疾病。